김광명 교수 연구팀, Advanced Materials 학술지에 자가조립 펩타이드 기반 

PROTAC 나노입자 (NanoTACs)를 이용한 야생형 및 변이 EGFR 표적 분해 치료 전략 발표

EGFR (상피세포 성장인자 수용체) 표적 치료제인 단일클론항체 (mAbs)와 타이로신 키나아제 억제제 (TKIs)는 암 치료에 널리 쓰이고 있으나, 약물 내성 (L858R/T790M 변이 등) 및 피부 발진과 같은 비표적 독성으로 인해 치료 효과에 한계가 있다. 또한, 기존의 저분자 화합물 기반 PROTAC (표적 단백질 분해 기술)은 낮은 세포 투과도와 종양 선택성 부족, 복잡한 합성과정 등의 문제로 임상 적용에 어려움을 겪어왔다.

이를 극복하고자 연구팀은 EGFR 결합 펩타이드 (EHGAMEI), 자가조립 펩타이드 링커 (FF), 그리고 E3 리가아제 결합 펩타이드 (ALAPYIP)로 구성된 자가조립 펩타이드 유도 PROTAC 나노입자 (NanoTACs)를 개발하였다. NanoTACs는 수용액 상에서 소수성 상호작용과 π-π stacking을 통해 약 144nm 크기의 균일한 구형 나노입자로 자가조립되며, 혈중 안정성을 유지한다. 특히 NanoTACs는 암세포에 유입된 후 '리소좀에 의한 직접 분해'와 리소좀 탈출 후 E3 리가아제에 의한 '프로테아좀 매개 분해'라는 이중 분해 기전을 통해 Wild-type뿐만 아니라 Mutant EGFR까지 효과적으로 제거하도록 설계되었다.

대장암(CT26) 및 내성 폐암(H1975) 마우스 모델에서 NanoTACs는 EPR 효과와 능동적 표적화를 통해 단분자 펩타이드 대비 2.24배 높은 종양 축적 효율을 보였으며, 종양 성장을 88.3% 억제하는 강력한 항암 효과를 입증하였다. 또한, NanoTACs는 기존 항체 치료제의 한계인 수용체 Recycling 기전을 차단하고, TKI 내성을 유발하는 돌연변이 EGFR까지 분해함으로써 약물 내성을 효과적으로 극복하였다. 동시에 정상 조직에 대한 독성은 나타나지 않아 높은 생체 안전성을 확인하였다.

본 연구는 자가조립 펩타이드 기반의 NanoTACs가 암세포의 Wild-type 및 Mutant EGFR을 동시에 표적하여 분해할 수 있는 강력한 플랫폼임을 증명하였으며, 기존 EGFR 표적 치료제의 내성 및 독성 한계를 극복할 수 있는 새로운 치료 전략을 제시하였다. 해당 연구 성과는 재료 분야의 세계적 권위지인 'Advanced Materials' 2025년 최신호에 게재되었다.