김광명 교수 연구팀, Theranostics 학술지에 ‘알부민 히치하이킹’ PROTAC 기술로 종양특이 면역치료 전략 발표

김광명 교수 연구팀, Theranostics 학술지에 ‘알부민 히치하이킹’ PROTAC 기술로 종양특이 면역치료 전략 발표

표적 단백질 분해 기술인 PROTAC (Proteolysis-targeting chimera)은 질병의 원인이 되는 특정 단백질을 선택적으로 제거할 수 있는 혁신적인 기술이지만, 짧은 혈중 반감기와 낮은 종양 표적성으로 인해 고형암 치료에 한계가 있었다. 이를 해결하기 위해 나노입자를 활용하는 연구들이 진행되어 왔으나, 복잡한 제조 공정과 잠재적 독성 문제가 한계로 지적되어 왔다.

이를 극복하기 위해 연구팀은 종양 내 과발현된 에스테라제(esterase)에 감응하여 약물을 방출하는 말레이미드(maleimide) 기반 링커를 도입한 알부민 결합형 PROTAC, ‘Alb-TAC’을 개발하였다. Alb-TAC은 혈액 내 풍부한 알부민의 Cys34 잔기와 선택적으로 결합하여 체내 순환 시간을 획기적으로 늘리면서 동시에 종양 표적성을 증가시키는 ‘알부민 히치하이킹’ 전략을 사용한다. 이렇게 종양에 도달한 알부민-Alb-TAC 복합체는 종양 세포 내 과발현된 에스테라제에 의해 링커가 절단되면서 활성 상태의 PROTAC 약물을 방출하게 된다. 방출된 약물은 암세포 증식의 주요 인자인 BRD4 단백질을 분해하여 c-Myc, Bcl-2와 같은 성장 인자를 억제할 뿐만 아니라, 면역 회피 인자인 PD-L1의 발현을 낮추는 이중 효과를 보인다.

CT26 종양 마우스 모델 실험 결과, Alb-TAC은 기존 약물(free ARV-771) 대비 혈중 반감기가 약 11.7배 증가하였으며, 종양 축적량은 무려 87.4배 증가한 것으로 나타났다. 특히 Alb-TAC은 종양 세포의 면역원성 세포사멸(ICD)을 강력히 유도하여 칼레티쿨린(CRT) 노출과 HMGB1 및 ATP 방출을 촉진하였다. 이는 수지상세포의 성숙과 세포 독성 T 세포(CD8+ T cell)의 종양 침윤 증가로 이어져, 종양 미세환경을 면역 억제 상태에서 면역 활성화 상태로 재프로그래밍하는 괄목할 만한 성과를 거두었다.

본 연구는 알부민 결합 기술과 효소 감응형 링커 시스템을 결합하여 기존 PROTAC의 약동학적 한계를 극복하고, 암 세포 특이적 단백질 분해와 면역 활성화를 동시에 달성할 수 있는 혁신적인 치료 플랫폼을 제시하였다는 점에서 큰 의미를 가진다. 관련 성과는 2026년 Theranostics 학술지에 게재되었다.